De man die DNA kan lezen met een smartphone-camera

In de Melkerij te Brasschaat schenkt Pol Van Dorpe voorzichtig een glas honey whiskey in. De professor fysica en onderzoeker bij imec heeft net uitgelegd hoe hij DNA-sequencing heeft gerevolutioneerd door miljoenen microscopische putjes op een chip te plaatsen, elk niet groter dan een nanometer. “Het klinkt misschien sciencefiction,“ zegt hij met een glimlach, “maar we gebruiken eigenlijk dezelfde camera-technologie als in je smartphone.“

Van Dorpe behoort tot een select gezelschap wetenschappers die de onzichtbare wereld van chips en biotechnologie met elkaar verbinden. Zijn werk bij imec, dat deze week zijn 40-jarig bestaan viert, staat aan de basis van doorbraken die vandaag al in laboratoria wereldwijd worden gebruikt. En dat is pas het begin.

"We namen een camera zoals in je smartphone en zetten op iedere individuele pixel een microscoop op nano-microschaal" ▶ 5:15

Het verhaal begint meer dan tien jaar geleden, toen Van Dorpe en zijn team een fundamenteel probleem wilden oplossen in DNA-sequencing. De bestaande technologie kon weliswaar DNA lezen, maar alleen in korte fragmentjes van 150 basenparen. “DNA is zoals een dik boek van Hugo Claus in stukjes van drie woorden kappen, door elkaar gooien,“ illustreert Van Dorpe de uitdaging. “Het wordt veel gemakkelijker als je die zinnen veel langer kunt maken.“

De oplossing was even elegant als complex. Het team ontwikkelde een chip die functioneert als een massaal parallelle sequencing-machine. Op elke pixel van een camera - vergelijkbaar met die in een smartphone - plaatsten ze een minuscule microscoop. Daarboven zat een nanoschaal-gaatje waarin enzymen het DNA kopieerden. Elke keer als een nieuwe base werd toegevoegd, ging er een lichtje branden dat via de microscoop naar de individuele pixels van de camera werd geleid.

“Voor het eerst is vorig jaar het volledige genoom uitgelezen - wat we meer dan 20 jaar geleden hadden aangekondigd was maar 90 procent.“

Die resterende 10 procent was cruciaal. Het bevatte genen die lange tijd ontoegankelijk waren omdat ze vol zaten met herhalingen die onmogelijk te assembleren waren met korte reads. Dankzij Van Dorpes technologie werden vorig jaar enkele tientallen extra genen ontdekt. Directe klinische gevolgen zijn er nog niet, maar die zullen ongetwijfeld komen.

Waarom proteïnes de volgende grote revolutie worden ▶ 14:34

DNA was echter slechts het begin. Van Dorpe richt zijn pijlen nu op een nog complexere uitdaging: proteïne-sequencing. Het verschil is fundamenteel. Waar DNA functioneert als een receptenboek, zijn proteïnes de daadwerkelijke uitvoerders van alle cellulaire processen.

“Er zijn 30.000 genen maar eigenlijk miljoenen verschillende proteïnes door modificaties die achteraf gebeuren,“ legt Van Dorpe uit. Die modificaties zorgen ervoor dat hetzelfde gen verschillende proteïnes kan produceren met totaal verschillende functies. Antilichamen, die we goed leerden kennen tijdens covid, zijn daar een perfect voorbeeld van. Ze zijn allemaal gebaseerd op hetzelfde proteïne, maar door achterafmodificaties kunnen ze verschillende externe lichamen herkennen.

Het technische probleem is aanzienlijk complexer dan bij DNA. In plaats van vier verschillende bases moet je nu omgaan met 20 aminozuren. “Bij proteïne sequencing heb je niet vier verschillende bases maar 20 aminozuren - dat maakt het een pak ingewikkelder,“ erkent Van Dorpe.

“De hype is minder dan bij het genoom, maar er wordt wel in de honderden miljoenen geïnvesteerd in startups.“

De commerciële verwachtingen zijn groot. Als je grote longitudinale studies kunt doen waarbij je de proteïne-balans van mensen volgt en ziet hoe die verandert wanneer ze ziek worden, kun je biomarkers ontwikkelen voor vroegdetectie. Een eenvoudige bloedtest zou dan kunnen aangeven dat er iets mis is, lang voordat symptomen optreden.

"Het leven is nu helemaal heel complex. Wij zijn allemaal gewoon debielen die in de donkere aan het tasten zijn" ▶ 0:30

Van Dorpe is verrassend nederig over de complexiteit van zijn vakgebied. Ondanks decennia ervaring en talloze patenten, benadrukt hij voortdurend hoeveel er nog niet begrepen wordt. “De moeilijkheid is altijd dat grensvlak tussen chiptechnologie en biologie - dat is vaak zwarte magie van wat werkt en wat niet.“

Die eerlijkheid weerspiegelt een bredere waarheid over wetenschap. Zelfs op het hoogste niveau is onderzoek grotendeels trial-and-error. “Heel vaak eindig je ergens anders dan waar je begon, maar dat ergens anders is ook weer interessant - er is veel toeval bij onderzoek.“

Dat toeval heeft geleid tot onverwachte doorbraken. Een van Van Dorpes meest gevierde publicaties in een Nature-journal ging over het detecteren van individuele moleculen met behulp van Raman-spectroscopie. Normaal heb je 100 miljoen moleculen nodig om een bruikbaar signaal te krijgen. “Door die chip die alles zo hard focust op één plek konden we dat voor één molecule zien,“ herinnert hij zich.

Google's AI voorspelt wat niemand begreep ▶ 24:00

Terwijl Van Dorpe en zijn team experimenteel werk doen, revolutioneert kunstmatige intelligentie de theoretische kant van proteïne-onderzoek. Google DeepMind ontwikkelde AlphaFold, een AI-programma dat een eeuwenoud biologisch mysterie oploste.

“Google DeepMind heeft met AlphaFold een AI-programma ontwikkeld dat correct voorspelt hoe proteïnes zich opvouwen - niemand begreep dat eerder.“

Die doorbraak opent de deur naar iets nog ambitieuzer: het ontwerpen van volledig nieuwe proteïnes. “Je kunt nu ook generative AI gebruiken om nieuwe proteïnes te ontwerpen met een bepaalde functionaliteit,“ zegt Van Dorpe enthousiast. Het principe lijkt op taalmodellen die getraind werden op de New York Times, maar dan toegepast op bekende proteïne-structuren.

De implicaties zijn verstrekkend. In plaats van jaren te spenderen aan het screenen van duizenden moleculen in proefbuisjes, kunnen onderzoekers nu computationeel nieuwe geneesmiddelen ontwerpen. “Dan wint je heel veel tijd en je kunt zoekruimtes maken die op voorhand gewoon niet bestonden.“

Waarom quantum computers nog altijd 20 jaar wegstaan ▶ 14:12

Van Dorpe lacht wanneer hij over quantum computing praat. Als professor aan de KU Leuven begeleidt hij doctoraatstudenten die werken aan experimentele qubits, maar zijn optimisme is genuanceerd. “Toen ik als doctoraatsstudent begon in 2001 was quantum computing 20 jaar weg - dat is intussen meer dan 20 jaar geleden en het is nog altijd 20 jaar weg.“

Het fundamentele probleem ligt bij quantum error correctie. Qubits zijn fragiel en kortstondig. “Elke keer als je 1000 werkende qubits wilt hebben, heb je al een miljoen fysieke qubits nodig.“ Voor een relatief eenvoudig algoritme van duizend qubits ben je dus al een miljoen fysieke qubits kwijt.

Toch ziet Van Dorpe potentieel, vooral in de biochemie. “Chemie is eigenlijk quantummechanica - met een quantumcomputer zou je kunnen simuleren wat nu te moeilijk is.“ Veel chemische processen die vandaag niet goed begrepen worden of te complex zijn om te simuleren, zouden toegankelijk kunnen worden.

De stad die de meeste chips ter wereld produceert ▶ 30:44

Geopolitiek speelt een cruciale rol in Van Dorpes werk. “90 procent van de geavanceerde chips worden in Taiwan geproduceerd - dat is geopolitiek een heel interessant gebied,“ merkt hij droogjes op. Als daar iets gebeurt, kunnen de gevolgen dramatisch zijn voor de wereldeconomie.

België speelt echter een sleutelrol in de sector. ASML uit Eindhoven, dat een monopolie heeft op de meest geavanceerde chip-productieapparatuur, is nauw verweven met imec. “ASML en imec zijn een beetje samen ontstaan 40 jaar geleden - die symbiose heeft ertoe geleid dat ASML een monopolist is geworden op wereldschaal.“

Die relatie is cruciaal voor de technologische voorsprong. ASML ontwikkelt toestellen die extreme UV-licht gebruiken - “vroeger noemden ze dat soft x-ray maar dat klonk niet zo goed,“ grijnst Van Dorpe. Die toestellen kunnen patronen maken van slechts enkele nanometers groot. “Transistoren zijn nu in de grote orde van nanometers - op een haar kunnen we 50.000 transistoren zetten.“

Een revolutie in je oogarts' praktijk ▶ 34:52

Van alle toepassingen die Van Dorpe beschrijft, klinkt zijn werk aan retina-diagnostiek het meest toegankelijk. Het principe is elegant: je retina is een van de weinige plekken waar je een onverstoord optisch beeld hebt van bloedvaten en zenuwbanen.

Een grote studie in Londen koppelde retina-beelden van duizenden mensen aan hun medische dossiers. Toen AI werd losgelaten op die data, kwamen verrassende patronen naar boven. “Ze hebben kunnen zien dat vijf jaar voor symptomen van Parkinson er al duidelijke afwijkingen zichtbaar waren in de diktes van lagen in het netvlies.“

“Je kunt voorstellen dat je in de supermarkt eventjes in een apparaatje kijkt, één keer per maand een foto van je netvlies, en dan zegt het: er is iets mis.“

Het probleem is dat de huidige toestellen te groot en te duur zijn. Van Dorpe werkt aan een chip-gebaseerde versie die zo klein zou zijn als een verrekijker. Routineonderzoek voor cardiovasculaire ziekten, Alzheimer of Parkinson zou dan zo eenvoudig kunnen worden als een snelle oogtest in de supermarkt.

"16 keer per seconde ververst je beeld, maar als je adrenaline voelt wordt dat verdubbeld" ▶ 34:54

Tijdens het gesprek raakt Van Dorpe even af van de technologie en duikt in een fascinerend detail over menselijke waarneming. Je oog ververst 16 keer per seconde, maar bij adrenaline-uitstoot verdubbelt dat naar 32 beelden per seconde. “Daarom lijkt de tijd dan trager te gaan - omdat je het beter kunt onthouden door die hogere frame rate.“

Het is een perfecte illustratie van Van Dorpes benadering: de grenzen tussen technologie en biologie vervagen. Zijn retina-chips imiteren niet alleen het oog, ze helpen ons begrijpen hoe het werkt.

Bacteriën als biologische wapens op nanoschaal ▶ 28:11

Van Dorpes nanopore-technologie put inspiratie uit een onverwachte bron: bacteriële oorlogsvoering. “Bacteriën gebruiken proteïnes als aanvalsmechanisme - ze gooien ze in celwanden zodat cellen beginnen te lekken en nutriënten vrijgeven.“

Die biologische nanopores zijn eigenlijk minuscule gaatjes in proteïnes die bacteriën gebruiken om cellen aan te vallen. Door molecular engineering kunnen onderzoekers die proteïnes herstructureren en inzetten voor DNA-sequencing. “Er zijn ook een paar nanometer groot - met de combinatie van dat met nano-elektronica kunnen we verder gaan.“

Het is een perfect voorbeeld van hoe Van Dorpe werkt: hij neemt de elegante oplossingen die de natuur in miljarden jaren evolutie heeft ontwikkeld en combineert ze met geavanceerde chiptechnologie.

De miljardendollar IP-oorlogen ▶ 44:49

Intellectueel eigendom is cruciaal in Van Dorpes wereld, vooral in life sciences. “In het life science veld is intellectueel eigendom extreem belangrijk - IP battles zijn daar dagelijks kost,“ waarschuwt hij. Patentconflicten kunnen make-or-break zijn voor startups die honderden miljoenen investering hebben opgehaald.

Van Dorpe zelf heeft verschillende patenten op zijn naam staan, maar als onderzoeker bij imec profiteert hij daar niet direct van. “Als je binnen een onderzoeksinstelling werkt, heb je zware arbeidscontracten - je krijgt nul procent.“ Alleen bij spinoffs waarin hij zelf stapt, kan hij eigendomsrechten verwerven.

Het probleem wordt gecompliceerd door de mobiliteit in de sector. “Als je kijkt naar de Bay Area lopen mensen continu van bedrijf naar bedrijf - je draagt een groot deel in je hoofd mee.“ Rechtszaken over gestolen intellectueel eigendom zijn dan ook aan de orde van de dag.

Wanneer robots mensen aanvallen ▶ 41:12

Van Dorpes werk aan lidar-technologie kreeg onverwacht een donkere urgentie toen hij een incident bij een Tesla-fabriek vermeldt. “Bij Musk zijn fabriek was er onlangs een incident dat een robot een worker had aangevallen - als daar lidar zou inzitten, zou dat voorkomen worden.“

Lidar - laser-based ranging - wordt al gebruikt in autonome voertuigen, maar Van Dorpe werkt aan chip-gebaseerde versies die klein en goedkoop genoeg zijn voor robotica. Het gebruik van dezelfde wave-guide technologie die hij ontwikkelde voor DNA-sequencing, kan lidar democratiseren voor industriële toepassingen.

"Nobelprijzen zijn alleen voor levende mensen - er zijn goede dingen gedaan waar de waarde pas wordt ontdekt nadat iemand sterft" ▶ 53:08

Van Dorpe is realistisch over zijn kansen op wetenschappelijke erkenning op het hoogste niveau. Dit jaar ging de Nobelprijs voor Chemie naar quantum dots - halfgeleiders die zo klein gemaakt worden dat ze specifiek licht uitstralen. Het illustreert hoe chiptechnologie langzaam doorbreekt in de traditionele wetenschappen.

“Nobelprijzen komen altijd heel laat,“ merkt hij filosofisch op. “Het is vreemd dat kunstenaars hun werk meestal meer waard wordt nadat ze sterven, maar bij wetenschap moet je nog leven om erkend te worden.“

Zijn studenten krijgen wel de kans om de nieuwste ontwikkelingen te presenteren. Van Dorpe laat hen regelmatig de meest recente Nobelprijzen analyseren, zoals die voor super-resolutie microscopie - technologie die toelaat om structuren te zien die kleiner zijn dan de golflengte van licht.

De cyborg-toekomst op nanoschaal ▶ 59:50

Gevraagd naar de toekomst, wordt Van Dorpe enthousiast over een concept dat rechtstreeks uit sciencefiction lijkt te komen. “Ik vind het interessant om biologie en nano-devices rechtstreeks in contact te zetten - een soort cyborg creëren op heel kleine schaal.“

Die visie gaat verder dan de huidige organoids-on-chip technologie, waarbij kleine orgaantjes op chips worden gekweekt om medicijntesten te vervangen. Van Dorpe denkt aan echte integratie tussen biologische systemen en nano-elektronica.

“Dat wordt nog niet direct een Human Sidekick,“ lacht hij, “maar op heel kleine schaal kan dat wel.“ Die technologie zou bijvoorbeeld gebruikt kunnen worden om de effecten van medicijnen te testen zonder proefdieren, door de Blood-Brain Barrier op een chip na te bootsen.

---

Het gesprek met Pol Van Dorpe illustreert perfect waarom Discours Met De Boys zo waardevol is. Door een experts de tijd en ruimte te geven om complexe onderwerpen uit te leggen, ontstaat een genuanceerd beeld van hoe wetenschap écht werkt. Niet als een lineair verhaal van doorbraken, maar als een proces van trial-and-error, toeval en onverwachte wendingen.

Van Dorpes verhaal toont ook de vervlechting tussen ogenschijnlijk verschillende werelden: smartphone-camera's die DNA lezen, bacteriële aanvalswapens die worden omgevormd tot diagnostische tools, en AI die problemen oplost die mensen eeuwenlang onbegrepen lieten. In een tijd waarin technologie steeds complexer wordt, helpen zulke gesprekken om de grote lijnen te blijven zien.

“Wij zijn allemaal gewoon debielen die in de donkere aan het tasten zijn,“ zegt Van Dorpe nederig. Maar het is precies die houding - de erkenning van onwetendheid gecombineerd met de moed om toch verder te zoeken - die de basis vormt van alle wetenschappelijke vooruitgang.